Ученые расшифровывают «язык» иммунных клеток

Ученые Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе определили шесть «слов», которые специфические иммунные клетки используют для вызова генов иммунной защиты – важный шаг на пути к пониманию языка, на котором организм реагирует на угрозы, – пишет eurekalert.org со ссылкой на Immunity (Cell Press).

Кроме того, ученые обнаружили, что неправильное использование двух из этих слов может активировать неправильные гены, что приводит к аутоиммунному заболеванию, известному как синдром Шегрена.

«Клетки мышей развили код или язык иммунного ответа, – сказал старший автор Александр Хоффманн, профессор микробиологии Томаса М. Ашера и директор Института количественных и вычислительных биологических наук Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. – Мы определили некоторые слова на этом языке и знаем, что эти слова важны, потому что они используются неправильно. Теперь нам нужно понять значение слов, и мы быстро продвигаемся вперед. Это так же интересно, как когда археологи открыли Розеттский камень и начали читать египетские иероглифы».

Иммунные клетки в организме постоянно оценивают свое окружение и координируют свои защитные функции, используя слова – или сигнальные кодоны, говоря научным языком, – чтобы сообщить ядру клетки, какие гены включить в ответ на захватчиков, таких как патогенные бактерии и вирусы. Каждый сигнальный кодон состоит из нескольких последовательных действий ДНК-связывающего белка, которые при объединении вызывают правильную активацию гена, почти так же, как последовательные электрические сигналы через телефонный провод объединяются, чтобы воспроизвести слова разговора.

Исследователи сосредоточились на словах, используемых макрофагами -специализированными иммунными клетками, которые избавляют организм от потенциально вредных частиц, бактерий и мертвых клеток. Используя передовые методы микроскопии, они «прослушали» макрофаги у здоровых мышей и определили шесть конкретных кодонов-слов, которые коррелируют с иммунными угрозами. Затем они проделали то же самое с макрофагами мышей, которые содержали мутацию, сходную с синдромом Шегрена у людей, чтобы определить, является ли это заболевание результатом неправильного использования этих слов.

«Действительно, мы обнаружили недостатки в использовании двух из этих слов, – сказал Хоффманн. – Это как если бы вместо того, чтобы сказать: «ответьте злоумышленнику на улице», клетки неправильно говорят: «ответьте злоумышленнику в доме»».

Полученные данные, говорят исследователи, предполагают, что болезнь Шегрена возникает не в результате хронического воспаления, как считалось ранее, а в результате смешения кодонов со словами, которое приводит к несоответствующей активации генов, заставляя организм атаковать самого себя. Следующим шагом будет поиск способов исправить неправильный выбор слов.

Многие заболевания связаны с недопониманием в клетках, но это исследование, по словам ученых, является первым, которое признает, что иммунные клетки используют язык, чтобы идентифицировать слова на этом языке и продемонстрировать, что может случиться, когда выбор слов идет не так. Хоффман надеется, что открытие команды послужит руководством к открытию слов, связанных с другими заболеваниями.

Как иммунные клетки оказываются настолько эффективны в создании ответа, специфичного и подходящего для каждого патогена? Ответ, по словам Хоффмана, заключается в «сигнальных путях» – каналах связи, которые связывают рецепторные молекулы иммунных клеток, которые обнаруживают присутствие патогенов, с различными видами защитных генов. Фактор транскрипции NFκB является одним из этих сигнальных путей и признан центральным регулятором ответов иммунных клеток на угрозы патогенов.

«Макрофаги способны реагировать на различные типы патогенов и создавать различные виды защиты. Защитные подразделения – армия, флот, авиация, специальные операции – опосредованы группами генов, – сказал он. – Для каждой иммунной угрозы должны быть мобилизованы правильные группы генов. Это требует точной и надежной связи с этими подразделениями о природе угрозы. Динамика NFκB обеспечивает коммуникационный код. Мы определили слова в этом коде, но не делаем этого». Тем не менее, я полностью понимаю, как каждое подразделение защиты интерпретирует различные комбинации кодонных слов».

И, конечно же, вызов не того устройства не только неэффективен, отмечает Хоффманн, но и может нанести ущерб, поскольку автомобили разрушают дороги, происходят аварии и тому подобное, как в случае болезни Шегрена и, возможно, других заболеваний.

Для исследования ученые проанализировали, как более 12000 клеток взаимодействуют в ответ на 27 состояний, угрожающих иммунной системе. Основываясь на возможном расположении темпоральной динамики NFκB, они сформировали список из более чем 900 потенциальных «слов» – аналог всех комбинаций трехбуквенных слов с гласной для второй буквы.

Затем, используя алгоритм, первоначально разработанный в 1940-х годах для телекоммуникационной отрасли, они отслеживали, какие из потенциальных слов имеют тенденцию появляться, когда макрофаги реагируют на стимул, например, на вещество, полученное из патогенов. Они обнаружили, что шесть конкретных динамических характеристик или «слов» наиболее часто коррелировали с этой реакцией.

В качестве аналогии можно было бы выслушать кого-то в разговоре и обнаружить, что обычно используются определенные трехбуквенные (на английском языке) слова, такие как «тот», «мальчик», «игрушка» и «получить», но не «бий» или «бей», – сказал ведущий автор Адевунми Аделаджа, получивший степень доктора философии в лаборатории Хоффмана и сейчас работающий над своей докторской диссертацией в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.

Затем команда использовала алгоритм машинного обучения для моделирования иммунного ответа макрофагов. Они спросили, если бы они научили компьютер шести словам, смог бы он распознать стимул, когда компьютерные версии клеток «разговаривают»? Они подтвердили, что может. Они исследовали, что произошло бы, если бы в компьютере было всего пять слов. Они обнаружили, что компьютер делает больше ошибок при распознавании стимула, что привело команду к выводу, что все шесть слов необходимы для надежной связи.

Ученые также использовали исчисление для изучения биохимических молекулярных взаимодействий внутри иммунных клеток, производящих слова.